放射治療的遠距免疫效應

廖志穎醫師
放射治療/癌症輔助醫學

中國醫藥大學新竹附醫放射腫瘤科(門診)
衛福部台中醫院放射腫瘤科(門診)
SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士



神秘的放射治療遠距免疫反應(Abscopal Effect)


過去一直認為放射線治療是一個局部治療,有照到的腫瘤區域與正常組織才會受到影響,會因此產生癌細胞死亡與正常組織受損,沒照射到的區域則麼有影響。

照射(箭頭處)配合產生遠距免疫效應,其他部位癌細胞消失

然而,1953年Mole 科學家首先發現一個現象,一個區域的腫瘤接受放射治療後,其他沒有接收劑量的地方卻也跟著縮小或消失!這個少見的情況被稱之為
遠距免疫效應(Abscopal Effect)。

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究,目前認為
遠距免疫效應(Abscopal Effect) 和人體的免疫系統有關。放射治療的特性所造成的癌症細胞死亡,是一個免疫生成(Immunogenic)形式的死亡,或放出許多癌細胞抗原,讓免疫樹突細胞得以利用這些抗原,呈現訊息給毒殺型T細胞,或是放射治療過程中,釋放出引來T細胞的訊號,這些已經訓練好能辨識腫瘤的T細胞,隨著血液循環全身,攻擊其他未接受放射治療的腫瘤病灶,造成臨床上的 【隔山打牛】遠距免疫效應(Abscopal Effect)。

放射線產生腫瘤免疫抗原-增加T細胞毒殺


高劑量放射治療(單次劑量400-1200cGy)

1.高劑量放射線直接造成癌細胞凋亡(apoptosis) 
2.高劑量破壞供應腫瘤養分的血管內皮細胞,改變腫瘤生長所需的微環境,造成腫瘤死亡 
3.高劑量放射治療可以幫助腫瘤釋放更多癌抗原,提供免疫T細胞辨識,提升免疫治療更好反應。
4.高劑量放療破壞腫瘤週圍的銅牆鐵壁、壞發炎細胞Treg等,改善治療反應。 
5.與免疫檢查點 PD-L1免疫治療藥物合併,可提升全身性的免疫系統反應率!



回顧性人體實驗中,發現近代隨著高劑量放射線治療普及率越高,接受單次寡次數高劑量放療(>300cGy/Fr)所產生的遠距免疫效應可能越明顯,劑量在400-600cGy 少分次治療可能比單次放療有效,出現時間點為小於一個月到24個月不等,但若有出現abscopal effect,平均存活中位數時間達 13個月,直到疾病再度惡化。

紐約大學的研究者設計了人體試驗,企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現,發表在Lancet Oncology 2015:
參加這個臨床試驗的病人,其癌症都已多處轉移,且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標,依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週,給予病人 GM-CSF (125 ug/m2)的皮下注射。最後,量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形),觀察其大小變化。病人在放射治療的過程中,仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後,再測量沒有被照射的病灶大小,以直徑縮減超過 30% 定義為遠距免疫效應Abscopal Effect 產生。

最後統計,在 41 個病人當中,高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義,產生遠距免疫效應比率超過四分之一!並且這樣的治療副作用並不大,大部分的病人皆可順利完成。


而要產生關鍵的遠距免疫效應,身體內的免疫系統是關鍵
其他可能可以幫助產生
遠距免疫效應藥物與輔助醫學有:

1.免疫治療藥物(PDL1,CTLA-4)、免疫細胞療法
2.GM-CSF骨髓血球增生劑 (不是GCSF)
3.IL2 細胞激素
4.TLR 免疫受體促進:雲芝多醣體(T細胞)、酵母多醣體(NK細胞)
5.高Vitamin C/D 刺激免疫T細胞
6.免疫營養:精氨酸、麩醯胺酸、魚油、核甘酸等



參考資料


Golden et al. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803.
Demaria et al. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol.2015 Aug 13.




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