菌菇多醣體與癌症免疫治療

雲芝PSK/PSP 與 酵母WGP多醣體

廖志穎醫師
放射腫瘤醫師/癌症輔助醫學

中國醫藥大學台中附醫/新竹附醫
台中門診週134 新竹門診週5
SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士



菇如何活化治療【神】隊友 T細胞

一.癌症治療影響免疫系統

1.British Journal of Cancer 一篇重點研究:
化學治療後的淋巴T細胞會降低,淋巴球恢復速度與癌症治療療效有關,恢復越快存活越好 (文獻)

2.乳癌化療完,白血球帳面數字恢復正常,但用流式細胞儀分析,第九個月時B淋巴細胞、CD4 T輔助淋巴細胞,沒有恢復到治療前數值,免疫系統未完全恢復。



3.美國2012年也進行一期乳癌臨床試驗,乳癌放療後的免疫低下情形,尤其是NK自然殺手細胞活性,與T細胞數量。

圖:放射治療後淋巴球降低

免疫治療時代,除了PDL1指標、TMB指標,免疫治療提早開始,在沒有化放療治療後造成的免疫耗盡,免疫治療的效果越好,因此我們不斷提醒每位癌友在治療期,尤其化放療、免疫治療中,白血球與免疫功能的快速恢復與維持,除了避免延後治療的時程外,對於癌細胞的控制療效是非常重要的。

越快恢復免疫T細胞增加存活率

免疫白血球怎麼提升呢? 

除了我們之前提到的充足蛋白質攝取、免疫營養素(精氨酸、麩醯胺酸、omega3、核苷酸)、維他命C、D3、鎂、益生菌來增加活化免疫,加入運動、瑜珈、太極、愛笑瑜珈、冥想(腦場),都有助於免疫提升

臨床上證據較多的是醫用菌菇多醣體(Medicinal Mushroom-β-Glucan),所有的菇類都有免疫調節的多醣體,只是結構名稱不太,有多種β-Glucan醫用菌菇已被廣泛研究作為癌症治療的輔助療法,最常見的是以下的雲芝酵母多醣體:

1.雲芝 (學名:Coriolus versicolor) PSK/PSP多醣體
-累積癌症人體試驗最多 (日本、長庚癌症臨床試驗)
2.酵母多醣體 如 WGP β-1,3/1,6 多醣體 (台大頭頸癌試驗)

3.靈芝 (學名:Ganoderma lucidum) (臨床試驗較少)
4.牛樟芝(學名:Antrodia cinnamomea) (臨床試驗較少)
5.香菇 (Lentinus edodes)
6.舞菇 (Grifola frondosa )
7.裂褶菌 (Schizophyllum commune)


因為這類醫用菌菇細胞壁的成分均含有β-Glucan多醣結構體在攝入體內後,經過腸道的TLR2接受體吸收帶入血液中,進一部到達脾臟、淋巴結、骨髓,有廣泛的免疫刺激作用機轉,只是每種菌菇所含的多醣體結構式不同,引起的免疫系統的類別也不太一樣,臨床試驗中多合併化放療與最新的免疫療法,為潛在的免疫調節者或促進者。

二.β-Glucan多醣體是甚麼?

多醣體就是一種「碳水化合物」的混合型態。其實蔬菜中的纖維質就算是一種多醣體,所以五穀雜糧、蔬菜水果中,天生就含有豐富的多醣體。

但一般所說的能增強免疫力的「多醣體」,其實是指「真菌類的細胞壁」。可以調解身體的免疫系統,幫助免疫細胞增加活性,像是T細胞、樹突細胞、NK細胞等;而這些細胞也正是能幫我們早期發現癌細胞(防癌)、對抗癌症(抗癌)的重要助手。
葡萄糖聚合多醣體通常也是構成真菌香菇類、細菌及酵母菌等生物的細胞壁成分,用來支撐其結構。
酵母菌和菇蕈等真菌類等的葡聚多醣體在結構上比穀類的複雜,它是由葡萄糖以 β-1,3 鏈結形成主幹,再加上 β-1,6鏈結的分支所構成,因此又稱做是 β-1,3/1,6 葡聚多醣體,每種菌菇結構略有不同,許多研究發現這種 β-1,3/1,6 鏈結的葡聚多醣體在提升先天與後天免疫功能上面扮演著重要的角色。

由於各地物種文化上的差異,東西方的科學家通常分別各自以菇蕈等真菌類或是酵母菌為研究對象(雲芝:日本、酵母:美國、台灣:牛樟芝)。



特殊醣類結構刺激免疫系統

三.雲芝 (Trametes Versicolor)-人體試驗最多的菇


雲芝

雲芝(Coriolus versicolor)是擔子菌(Basidiomycetes)類的蘑菇。它被用於中醫藥作的藥材中,最近的研究顯示它具有免疫刺激和抗腫瘤特性。 

雲芝早在中國古典醫學裡已經被廣泛討論與使用,是目前研究最多的臨床試驗,日本1970年代即從雲芝CM101菌株中找到Polysaccharide-K,中國1984年上海醫大楊慶堯教授發現雲芝PSP多醣肽,有抗腫瘤與提升免疫機轉,透過腸胃道的TLR2接受體,可以活化NK自然殺手細胞和T細胞,同事也有抑制癌細胞生長週期(G2/M),和轉移機轉。

日本人體試驗研究多著墨在PSK的免疫調節,在第一、二、三期臨床研究中,胃癌、大腸直腸癌、食道癌、乳癌等,顯示在臨床上有免疫與腫瘤的效益,是一個適合用於肺癌、胃腸道癌、乳癌治療後的輔助療法。而PSP臨床研究表明,當與化療聯合使用時,PSP可能使減緩晚期非小細胞肺癌患者惡化。

雲芝抗癌機轉有直接/間接兩種

美國2012年也進行一期乳癌臨床試驗,發現6-9公克的雲芝菌絲乾燥粉末,可以幫助乳癌放療後的免疫低下情形,透過IL2/IFN-r細胞激素,提升NK自然殺手細胞活性,與T細胞數量。

目前部分科學家認為PSK與PSP的作用是類似的。


效果

臨床上分析,雲芝的有效成分為 PSK 和 PSP 多醣體,分別在日本與中國進行研究,PSK可以增加胃癌,肺癌,食道癌,大腸直腸,攝護腺癌,乳癌的無疾病與整體存活率。
在日本,PSK是日本國家厚生省許可可以常規給予癌症病人再化放療中或是治療後的輔助療法的醫學用菌菇萃取物,但目前僅有少數臨床試驗在美國舉行。

重點雲芝臨床試驗

1.胃癌手術後,雲芝多醣PSK在化療後使用比單獨化療者改善 5年無病存活率(DFS,p = .047) 和存活率 (P = .044) 1994-1998

2.大腸直腸癌,治療後使用口服化療與口服雲芝多醣PSK 2年,在二期腸癌減少復發 43.6% 在三期患者增加5年存活率 (74.6%  vs 46.4% ) 1990-2004

3.晚期肺癌使用28天PSK雲芝多醣體,顯著增加淋巴球與嗜中性球數量 (P < .05) 

4.林口長庚918人胃癌研究,PSK雲芝多醣體增加IIIA/IIIB胃癌存活率,增加NK自然殺手細胞數量

5.雲芝系統分析(systemic review)發現,31篇研究,雲芝可以改善肺癌存活、治療疲憊與食慾,重點在透過TCR接受器提升NK、T細胞的功能與數量。

安全性
毒性安全性測試,雲芝多醣體PSK/PSP 是低毒性且沒有在動物或人體有報告過急慢性嚴重副作用的報導,少數人會腹瀉/噁心感等極微副作用。

雲芝總結:

雲芝是人體試驗最多的醫用菌菇類,多篇臨床人體試驗(日本為主),提供雲芝多醣體(PSK)為癌症治療後輔助療法的一個證據力,化療中並用PSK可以改善癌症的治療成效,日本的雲芝多醣體PSK在2019年前台灣也是健保用藥,可使用在胃癌治療結束後半年。

四.酵母多醣體 WGP


2011發表Nature的酵母多醣WGP機轉

WGP酵母多醣體是由美國Biothera公司所研發,是含較多分支的β-1,3/1,6 多醣體,透過Dectin-1受體能區分出究竟是直接接觸到微生物還是偵測到位於遠處的微生物,這種區分使得它能夠啟動有效的微生物撲殺反應。嗜中性球當與WGP 結合後,源自Dectin-1的訊號能夠活化免疫細胞來進行吞噬作用,這是用來辨識和摧毀病原菌的一種先天免疫機制。該公司的Imprime PGG® 是一種注射針劑藥物,目前正在做結直腸癌第三期人體臨床試驗和多項非小細胞肺癌第二期人體臨床試驗的階段,和PD1結合的免疫治療臨床試驗。

比起菇蕈等真菌類,酵母菌的葡聚多醣體的的另一優勢就是它的 β-1,6鏈結的分支長度比較長而複雜,研究發現 β-1,3/1,6鏈結的複雜度與提升免疫力的效果有關係。臨床試驗也證實源自酵母菌的葡聚多醣體比起菇蕈等真菌類的葡聚多醣體更能讓罹患癌症的動物存活率大幅提升。

酵母多醣體臨床試驗:
1.二期臨床試驗顯示,WGP多醣體有減少上呼吸道感染的發燒時間和增加上呼吸道感染期的生活品質。

2.人體研究。WGP增加樹突細胞抓取癌細胞訊號,增加T細胞反應 (文獻)

3.最新WGP注射型的PGG多醣體(Imprime),目前合併傳統治療在多項乳癌肺癌研究

4.台大頭頸癌臨床試驗,減少MDSC和無復發存活率(RFS)。(研究)


廖醫師建議:

免疫治療時代下,臨床研究與臨床觀察均發現,正規的手術化療放射線治療下,均患影響免疫系統,如化療破壞骨髓,放射治療破壞淋巴結,免疫的功能維持扮演一個關鍵的抗癌成功角色,白血球、淋巴球,過低營養太差會造成腫瘤惡化、化放療的延遲,影響療效。

醫用菌菇多醣體如雲芝或是酵母多醣體在免疫治療的時代,科學研究顯示可幫助恢復筋疲力竭的免疫系統,增加免疫治療(PD1/細胞療法)的療效。

我們化療後抽血的白血球數值只能代表數量,沒辦法反應免疫功能(如辨識癌細胞能力、吞噬癌細胞能力),化放療後半年容易因免疫低下產生帶狀皰疹、感冒感染是一個臨床證據,治療中/治療後,均衡與高蛋白質的飲食,積極的免疫營養,醫用菌菇多醣體就像西醫調理,對於癌症輔助治療有更顯著意義


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參考文章:
華盛頓大學醫學院 雲芝