癌細胞的壞鄰居-腫瘤微環境

改善癌體質

廖志穎醫師
放射腫瘤/癌症輔助醫學

中國醫藥大學台中總院/新竹附醫
SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士


過去對於癌症的研究，都著重在癌細胞本身，然而近年來，許多研究發現，腫瘤細胞旁邊的細胞外基質及間質細胞等，與癌細胞之間有密切關係。算是腫瘤細胞周邊的鄰居與環境，統稱腫瘤的微環境，這些壞鄰居與腫瘤細胞互動頻繁，互相支援，反而使癌細胞更加惡行惡狀，大肆擴展，甚或造成轉移，至於細胞外基質及間質細胞到底是什麼？包括哪些？對癌細胞的作用如何?我們又如何改變這樣的癌細胞喜歡體質來抗癌?

腫瘤微環境（英文:Tumor microenvironment）是指腫瘤細胞存在的周圍微環境，包括周圍的血管、免疫細胞、纖維母細胞、各種細胞發炎激素信號分子和細胞外基質（ECM）。



Nature review

腫瘤除了本身的異質性也與周圍環境密切相關(如同一個班級有個性不同的學生)，不斷進行交互作用，腫瘤可以通過釋放細胞激素影響其周圍微環境，進而促進腫瘤的血管生成和誘導免疫耐受，而微環境中的免疫細胞可影響癌細胞增長和發育。

壞鄰居均有哪些:

（１）腫瘤周圍相關免疫細胞：

腫瘤微環境中常見的免疫細胞特性包含以下三者：
(A)具細胞毒殺功能的自然殺手細胞、細胞毒性T細胞數量減少 (好免疫減少)
(B)具免疫抑制功能的骨髓來源抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cell, MDSC)及調節T(Treg)細胞數量增加 (壞免疫增加)
(C)巨噬細胞及嗜中性球分別由具促免疫能力的M1及N1表型，轉變為具抑制免疫反應而能促進腫瘤生長的M2及N2表型 (好的免疫變成壞免疫)

延伸閱讀:免疫逃脫三階段

（２）腫瘤相關纖維母細胞(CAF)：

這些長在腫瘤附近的纖維母細胞，與一般纖維母細胞不同，會受一些腫瘤生長因子的活化，而幫助分泌血管上皮生長因子(VEGF，癌思停avastin就是對抗血管新生的藥)，促使血管新生，使腫瘤變大。至於為什麼變成作惡性多端的纖維母細胞，其原因尚不明，有待進一步的研究與探討。


（３）腫瘤附近新生血管：

在1971年，Folkman醫師提出一個嶄新的概念，認為所有腫瘤的生長都需要有新生血管的產生，而後新生血管成了一門顯學。一般認為正在長大的腫瘤需要氧氣與養分，而這需要有新生血管來運送。這些新生血管的結構與一般血管不同，其血管外被細胞與血管周邊細胞是有缺口的，通透性較大，不緊密的血管系統。所以如何抑制血管新生使腫瘤不致坐大變成非常重要，目前有一代二代的VEGF血管新生因子抑制劑如癌思停的臨床運用。



（４）細胞外基質：

細胞外基質並非細胞成分，可以想像癌細胞周圍牆壁的鋼筋水泥等物質，其組成很複雜，包括有膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多醣、生長因子、蛋白酶，以及位在細胞表面，負責黏附細胞到細胞外基質的黏附分子，如integrin(整合素)、其在腫瘤生成中占有很重要的角色，其參與了癌細胞生長、分化、附著、移動、血管新生，而在腫瘤微環境中，它可以加強腫瘤細胞的存活與轉移，有些研究發現Integrin較少，會讓癌細胞容易轉移。


（５）腫瘤附近的免疫細胞：


腫瘤附近有很多浸潤淋巴球(TIL)，與腫瘤免疫息息相關，隨著醫學進步，才開始發現「免疫檢查點」的重要性。免疫檢查點的分子有點像是免疫系統的煞車，負責抑制免疫的過度反應，而癌細胞非常狡猾地利用這些免疫查核點的分子來抑制免疫系統，讓免疫細胞辨認不出來，使腫瘤越長越大(該發現得到2018年諾貝爾獎殊榮)。

目前有許多的免疫檢查點分子被發現，包括：CTLA-4 會降低T細胞對腫瘤細胞的攻擊；PD-1/PD-L1 則會讓在腫瘤周圍的免疫T細胞處於睡著(不活化)的狀態，不去攻擊癌細胞。

因此，科學家發現如果能設計針對癌細胞的「免疫檢查點抑制劑」，便可喚醒原本沉睡的免疫系統來對抗癌細胞(常見藥物吉舒達、保疾伏、癌自癒)。

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（6） 癌細胞的代謝異常-糖跟酸：


正常細胞，必須利用各種營養素（如：葡萄糖）進行代謝產生能量。正常的細胞利用葡萄糖產生能量時，是先以酵素將六個碳的葡萄糖（glucose）分解成兩個三個碳的丙酮酸（pyruvate）；此過程稱糖酵解（glycolysis），可產生兩個ATP（生物能量單位）。丙酮酸的代謝衍生物進一步被送進粒線體（細胞發電廠），利用氧分子（O2），製造三十六個ATP。

也就是說，我們身體細胞產生能量的來源主要來自粒線體，少數來自糖酵解。大多數癌細胞由於粒線體受傷，無法利用氧氣來產生充足能量，因此，必須利用大量葡萄糖進行無氧糖酵解來快速產生能量(快100倍)，供其細胞複製及分裂使用，所以在正子照影(PET)你會看到癌細胞大量吸收葡萄糖顯影劑。



左側為癌細胞吃下大量葡萄糖顯影劑

另一方面，糖酵解產生的丙酮酸（pyruvate）會進一步分解成為二氧化碳及乳酸（lactic acid），後者會使癌細胞周圍環境變成酸性，有利於癌細胞的擴散及轉移，酸性環境也會降低免疫細胞。


延伸閱讀
癌細胞與糖、食用小蘇打與癌(改變酸鹼度)

（7）慢性發炎反應：IL1、6、TNF-a




陽是好的發炎，陰是壞的發炎

癌症內在環境很重要的特色就是「慢性壞發炎反應」，如上面的發炎太極圖的，長期分泌IL1、6、TNF-a慢性發炎激素，很容易誘發癌症與促進癌細胞抗藥與生長、轉移。

身體有好發炎(急性)與壞發炎(慢性)反應:

好發炎(急性)，如當身體那裡有發炎時，或感冒發燒時，就會有紅腫反應，那是受傷組織分泌一些細胞激素，來誘導血管擴張或發燒，吸引許多白血球集中到受傷部位來對抗細胞與病毒等，好了就會自然消退。

癌細胞則會誘導壞(慢性)發炎反應，釋放許多發炎激素、血管新生因子去抑制免疫細胞、誘導更多新生血管，以利癌細胞吸收更多營養長大，也有利於癌細胞的轉移。

大型研究已發現罹患癌症的患者，若積極透過調整飲食或藥物(如阿斯匹靈)去減少炎症，可以提升癌症的治療效果，和減少副作用(如疲憊)，減少免疫抑制，減少復發的機會。

抗發炎與癌



結語:
醫藥面:

腫瘤微環境在腫瘤的生成、進展、侵犯、轉移扮演相當重要的角色，其組成也是相當複雜，包括腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關纖維母細胞、細胞外基質、血管新生、腫瘤浸潤免疫淋巴球等，還有許多的細胞激素或生長因子構成一個極其複雜的網絡。目前已經有相當多的研究藥物是以腫瘤微環境當做標靶(如血管新生抑制、免疫檢查點)，希望可以達到抑制腫瘤生長，甚至是殺死腫瘤細胞，將來可以掌握腫瘤附近的邪惡鄰居，對癌症治療想必會有很大的幫助，以嘉惠更多癌症病人。


生活面:
我們更可以透過醫學實證的調整飲食(如地中海式減醣飲食)、改善代謝酸化、每天肌肉運動、減壓心念冥想好睡眠、力行抗發炎與提升免疫生活為主軸(佔90%)，適度的補充輔助營養素(佔10%)，感善治療中的副作用，幫助你抗癌生活品質提升，改變腫瘤微環境，改善癌體質增加抗癌成功率。