腸道菌與免疫治療

廖志穎醫師

放射腫瘤/癌症輔助醫學

中國醫藥大學台中/新竹附醫

SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學

美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修

中國醫藥大學中西醫碩士

一.腸黏膜屏障

腸黏膜屏障包括物理屏障、化學屏障、免疫屏障和生物屏障。

物理屏障-完整的腸黏膜上皮及其細胞間的緊密連接組成自然的物理屏障，可有效阻止病源菌等入侵體內。

化學屏障-腸胃道所分泌的大量消化液及膽汁等除幫助消化外，分解有害物質可視為化學屏障。

免疫屏障-由腸黏膜底下淋巴細胞和黏膜固有層內之免疫系統構成之腸相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue; GALT)，形成具有分辨病原菌與食物能力的腸道免疫屏障。

生物屏障-腸內相互拮抗又相互依存的各菌群所維持的動態平衡菌相。

腸黏膜通透性的增加和上皮完整性的喪失會引起胃腸道疾病，包括發炎性腸道疾病、腸激躁症、肥胖、代謝症候群和壞死性腸炎。

腸道菌群對宿主免疫系統的發育和維持，代謝和神經元功能具深遠的影響。

二.益生菌與免疫

世界衛生組織對益生菌的定義為“補充一定數量且有益宿主健康的活微生物”。益生菌通過平衡腸道菌群組成，進而增強腸道屏障功能，促進飲食營養吸收和免疫調節，益生菌也具有調節 PPAR，TLR，NF-κB，MAPK 和 JAK-STAT 的免疫信號的作用，其中乳酸桿菌和雙歧桿菌是結腸微生物群的天然定殖的益生菌，並已證實可作為發炎性腸炎的預防和治療。

腸道菌叢與免疫調節

近年來研究指出益生菌對腸道功能為

(1)維持上皮屏障

(2)抑制病原體粘附於腸道表面

(3)調節免疫系統

(4)降解無法消化的碳源（例如植物多醣）

(5)產生不同代謝產物（例如維生素和 SCFAs）

益生菌產生代謝產物，可增加共生細菌的多樣性，又可增加腸上皮細胞（intestinal epithelial cells, IEC）所需的營養物質。

益生菌表達的微生物-分子模式（microorganism-associated molecular patterns, MAMP）可以與位於腸上皮細胞(intestinal epithelial cells, IEC)和樹突狀細胞的受體結合，刺激樹突狀細胞，從而抑制CD4+ T細胞增殖與激活，抗炎途徑使 Treg 和漿細胞增殖，從而產生抗炎細胞激素和 IgA 免疫球蛋白(增強粘膜屏障的保護)。

益生菌在臨床上用於治療和發炎性腸道疾病，腸激躁症，(化療)腹瀉，麩質耐受不良，腸胃炎和幽門螺桿菌感染。

三.化學治療與腸道菌叢

老鼠實驗中，化學治療會減少腸道菌叢的多樣性，產生腸道發炎激素、相關副作用等。人體臨床中，化療中腸道菌叢的改變也與疲憊、認知功能改變有關。

血液腫瘤病人，異體幹細胞移植後，常出現GVHD(宿主排斥反應)，影響腸道的發炎、壞菌增加、菌叢多樣性減少，容易有腹瀉、感染、菌血症等問題，透過飲食、糞便好菌移植，可以改善這個問題。

四.免疫治療與腸道菌叢

常見的免疫檢查點治療有CTLA4、PD1/PDL1

研究指出，廣效抗生素會影響腸道菌叢，進而影響CTLA4免疫療法的療效，推測與腸道菌叢/免疫環境的改變有關，B fragilis 菌可以增加CTLA4免疫治療的效果。

在PD1的免疫治療上，Bifidobacterium(比菲德氏菌)可以讓樹突細胞成熟，和分泌促進免疫的細胞激素，增加PD1免疫治療的療效，在黑色素細胞瘤免疫治療的病人身上，Faecalibacterium菌顯著增加了無病存活率(PFS)，也稱加了腫瘤周圍充滿了CD8毒殺T細胞的分布。

腸道健康菌叢的多樣性，也顯著增加了免疫治療的療效。