早期癌細胞監測-循環腫瘤細胞CTC

廖志穎醫師
放射腫瘤/癌症輔助醫學

中國醫藥大學台中總院/新竹附醫
SNQ國家品質標章:智慧整合輔助醫學
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士




循環腫瘤細胞(CTC, Circulating Tumor Cells)?


「循環腫瘤細胞」是腫瘤細胞從原來位置的腫瘤通過血管壁進入到血管中,就像血球細胞一樣在全身血管中循環,藉由血液循環到達體內的各個器官組織,進一步繁殖轉移。當循環腫瘤細胞在循環過程中,有機率會像種子遇到土壤(Seed and Soil)一樣停留於器官組織中,發芽增生出更多的腫瘤細胞,進而形成新的「轉移性癌症」。




在傳統上,對於癌症轉移的觀念,都認為在腫瘤後期才出現。但在近年的研究認為,大部分的癌症細胞在原發部位發生的初期,就已經存在所謂「轉移性表現型」。

其中的過程包含以下幾個步驟:

腫瘤從原發脫離-循環癌細胞(NEJM)

1. 癌細胞藉由營養擴散、周邊組織之分泌物(paracrine),或由癌細胞本身分泌物(autocrine)供給營養漸次增殖、長大。

2. 當增殖長到1-2 mm直徑時,因為自身養分及氧氣供應不足,必需藉助多項血管新生因子促進血管新生(如VEGF),在腫瘤附近形成微血管叢,然後才能供給腫瘤足夠之養分,而此時部分腫瘤細胞會對一些黏著分子之表現作抑制調節,使細胞之跑動性加強,進而從原發腫瘤病灶區游離,進入腫瘤周圍之血管,進而進入血液循環中。

3. 腫瘤細胞隨著血液循環跑到身體之其他部位的器官組織,諸如肺、肝、骨骼等,而這些癌細胞表面帶有一些特殊之接受體可與遠處器官內之組織細胞所分泌之周邊生長素(paracrine)結合,使這些癌細胞得到充份之營養供應而像種子一樣發芽長大,在另一個器官形成新的腫瘤轉移。

4. 轉移之腫瘤增殖長大,會以相同樣手法形成更多之轉移之病灶,所以在臨床上發現遠處之器官轉移病灶,往往是多發性、多重器官轉移。

從研究所知,腫瘤細胞在癌症早期就可能在血液系統中循環,這也是為什麼早期的癌症如乳癌,必須在手術後接受化療,來清除這些潛在的擴散循環腫瘤細胞。

因此新的循環腫瘤細胞技術,提供一個更快速且簡單的偵測方式。

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目前傳統醫療追蹤癌細胞方式

目前臨床醫師在癌症治療中或後,採取的監測方法:腫瘤指數、電腦斷層、內視鏡、正子照影,但往往診斷出復發或轉移的時間點,都必須等到腫瘤有一定的大小(如影像至少要0.5-1公分)才會發現,我們之前的文章也說明過,1公分腫瘤相當於一億個腫瘤細胞已經在體內形成,若能早期偵測到血中游離的腫瘤細胞,對於追蹤了解長期癌症的表現、偵測早期復發也有很大的幫助。

文獻:Luminal A型乳癌,循環腫瘤細胞與復發有關
文獻:轉移性乳癌,循環腫瘤細胞與預後有關(肺癌大腸癌)


癌細胞可能早期就在血液中遊蕩

目前臨床上,有沒有甚麼更新的技術,更早期的預測癌細胞復發? 早期偵測,及早介入作預防或處理呢?

有的,從2000年開始,循環癌細胞的技術開始發展,2004年美國發表一篇在最高等級研究NEJM的文章--轉移性乳癌的病人,治療前體內的循環腫瘤細胞量,可以預測治療的成效與後續存活,後續越來越多的研究,在治療完後,若仍偵測地到循環腫瘤細胞,復發轉移的機會也會升高,循環腫瘤細胞在未來除了抓取癌細胞外,更可以進一步分析DNA,了解腫瘤細胞的基因圖譜,量身訂作精準醫療的有效工具。


目前多數的CTC最新技術,運用高精密的─特殊塗層的微流體晶片、抗體以及自行開發的影像軟體,克服這項棘手的任務,幫助病人從血液中10億個細胞中偵測到極微量的循環腫瘤細胞。



循環腫瘤細胞的檢測技術

抗體/微流道平台(Dr.Yang CMUHCH)

進入到血液循環系統的腫瘤細胞被稱為循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells, CTSs),它是遠端轉移發生的必要前提。目前CTCs的檢測方法有很多種,包括: 細胞大小分離法、免疫磁株分選法、密度梯度離心法,而後續的分析方法也有很多種,包括: 免疫螢光技術、反轉錄-聚合酶鏈反應法、流式細胞分析、基因晶片等。上述方法各具優勢,每家CTC檢測的基礎值高低不同,必須透過同一家檢測的連續性比較,來看使否有早期復發的跡象。


CTC循環腫瘤癌細胞的臨床意義


癌細胞捕手-奈米晶片



CTC實際的檢體驗證,台灣研究提到和長庚醫院的團隊合作。他們一共檢測了一百七十個大腸直腸癌病人的血液,結果發現,實際檢測到的癌細胞的數量,和癌症病人的嚴重期別,是有相關性的,癌症期別越嚴重可能CTC抓取的癌細胞數值越高。

癌症期別與CTC (From Dr.Yang CMUHCH)


更讓人意外的是,一般認為,零期、一期的患者體內的腫瘤應該集中在原點,還沒有擴散;但是,研究報告指出,其實,在這個時期案例顯示,已經有百分之三十五的患者的血液內,已經有溜出來的癌細胞了。


如何面對檢測結果?

目前醫學界對於循環腫瘤癌細胞多運用在手術後、或是晚期癌症高復發轉移風險的三四期病人治療後追蹤,或持續使用維持性療法的病人,來看治療成效與血液中是否仍有高量的循環癌細胞(活的),代表疾病的清除率與未來可能的復發轉移風險,持續上升的循環腫瘤癌細胞數值,臨床上應與醫師討論進一步治療的可能性,澳洲的一篇臨床研究,循環腫瘤細胞偵測,可以比傳統影像或腫瘤指數早6個月發現異常,此時除了相關癌治療藥物以外,同時提升自身抗發炎與免疫,也可以進一步降低循環腫瘤癌細胞~

抗發炎提升免疫降低CTC顆數 (參考)






 



參考資料

Circulating tumor cells in breast cancer Molecular Oncology2016