早期偵測-循環腫瘤細胞(CTC)臨床運用

台中醫院放射腫瘤主任
美國安德森癌症中心整合醫學
中西醫結合碩士
廖志穎醫師編寫




循環腫瘤細胞(CTC, Circulating Tumor Cells)?


「循環腫瘤細胞」是腫瘤細胞從原來位置的腫瘤通過血管壁進入到血管中,就像血球細胞一樣在全身血管中循環,藉由血液循環到達體內的各個器官組織,進一步繁殖轉移。當循環腫瘤細胞在循環過程中,有機率會像種子遇到土壤(Seed and Soil)一樣停留於器官組織中,發芽增生出更多的腫瘤細胞,進而形成新的「轉移性癌症」。




在傳統上,對於癌症轉移的觀念,都認為在腫瘤後期才出現。但在近年的研究認為,大部分的癌症細胞在原發部位發生的初期,就已經存在所謂「轉移性表現型」。

其中的過程包含以下幾個步驟:

腫瘤從原發脫離-循環癌細胞(NEJM)

1. 癌細胞藉由營養擴散、周邊組織之分泌物(paracrine),或由癌細胞本身分泌物(autocrine)供給營養漸次增殖、長大。

2. 當增殖長到1-2 mm直徑時,因為自身養分及氧氣供應不足,必需藉助多項血管新生因子促進血管新生(如VEGF),在腫瘤附近形成微血管叢,然後才能供給腫瘤足夠之養分,而此時部分腫瘤細胞會對一些黏著分子之表現作抑制調節,使細胞之跑動性加強,進而從原發腫瘤病灶區游離,進入腫瘤周圍之血管,進而進入血液循環中。

3. 腫瘤細胞隨著血液循環跑到身體之其他部位的器官組織,諸如肺、肝、骨骼等,而這些癌細胞表面帶有一些特殊之接受體可與遠處器官內之組織細胞所分泌之周邊生長素(paracrine)結合,使這些癌細胞得到充份之營養供應而像種子一樣發芽長大,在另一個器官形成新的腫瘤轉移。

4. 轉移之腫瘤增殖長大,會以相同樣手法形成更多之轉移之病灶,所以在臨床上發現遠處之器官轉移病灶,往往是多發性、多重器官轉移。

從研究所知,腫瘤細胞在癌症早期就可能在血液系統中循環,這也是為什麼早期的癌症如乳癌,必須在手術後接受化療,來清除這些潛在的擴散循環腫瘤細胞。

因此新的循環腫瘤細胞技術,提供一個更快速且簡單的偵測方式。


目前醫療現況

目前臨床醫師在癌症治療中或後,採取的監測方法:腫瘤指數、電腦斷層、內視鏡、正子照影,但往往診斷出復發或轉移的時間點,都必須等到腫瘤有一定的大小(如影像至少要0.6-1公分)才會發現,我們之前的文章也說明過,1公分腫瘤相當於一億個腫瘤細胞已經在體內形成,若能早期偵測到血中游離的腫瘤細胞,對於追蹤了解長期癌症的表現也有很大的幫助。

文獻:Luminal A型乳癌,循環腫瘤細胞與復發有關
文獻:轉移性乳癌,循環腫瘤細胞與預後有關(肺癌大腸癌)


癌細胞可能早期就在血液中遊蕩

目前臨床上,有沒有甚麼更新的技術,更早期的預測癌細胞復發? 早期偵測,及早介入作預防或處理呢?

有的,從2000年開始,循環癌細胞的技術開始發展,2004年美國發表一篇在最高等級研究NEJM的文章--轉移性乳癌的病人,治療前體內的循環腫瘤細胞量,可以預測治療的成效與後續存活,後續越來越多的研究,在治療完後,若仍偵測地到循環腫瘤細胞,復發轉移的機會也會升高,循環腫瘤細胞在未來除了抓取癌細胞外,更可以進一步分析DNA,了解腫瘤細胞的基因圖譜,量身訂作精準醫療的有效工具。

目前台灣之光的中研院的最新技術,運用高精密的專利平台─特殊塗層的微流道晶片、抗體以及自行開發的影像軟體,能克服這項棘手的任務:在初期最能成功治癒癌症的階段,幫助病人從10億個細胞中偵測到極微量的循環腫瘤細胞。





循環腫瘤細胞的檢測技術

進入到血液循環系統的腫瘤細胞被稱為循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells, CTSs),它是遠端轉移發生的必要前提。目前CTCs的檢測方法有很多種,包括: 細胞大小分離法、免疫磁株分選法、密度梯度離心法,而後續的分析方法也有很多種,包括: 免疫螢光技術、反轉錄-聚合酶鏈反應法、流式細胞分析、基因晶片等。上述方法各具優勢,但最大的不足在於無法實現標準化檢測,且受試劑成分、 操作步驟、判讀流程等多種因素的影響,同樣的樣品的重複檢測結果很容易出現偏差。




中研院新聞:「癌細胞捕手」成功技轉

新聞連結

2004年,張瑛芝老師加入中研院基因體研究中心的研究行列,開發出一套從血液檢測癌細胞的方法與儀器;這個技術可以從數十億的血球細胞裡,撈出在其中微乎其微、以個數單位計的癌細胞。

張老師的創作,發想於細胞膜上面的脂質分子,每個細胞的外表,都有兩層脂膜(lipid bilayer)。脂膜的組成是許許多多的奈米大小的脂膜分子排列在一起,脂膜分子的兩端各有親水性與厭水性(親油性)的特性。隨著周遭環境的影響,因為油的滑溜特性,這些脂膜分子會變換位置,產生不同型體的空間結構,因此讓不同的物質得以進出細胞。

血液樣本中十分稀少的腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)是科學家探討癌細胞轉移或是預測癌症的一個課題。醫生們更急切的希望知道,在癌細胞切除的手術、化療後,用眼前的檢測法都看不出有任何剩餘的癌細胞時,如何能確保已經根除了?有沒有其他的方法替代現行的模式?

在打定用這個主題當做研究目標後,張老師的實驗室開始積極的開發奈米材料。團隊設計出一個扁扁的類似晶片的立體結構體,在其內部塗上這個奈米材料。將之放大來看,好似一個長方型的房間,地板上是多條渠道,表面刻有特殊的紋路。

癌細胞捕手-奈米晶片

在這個長條型的房間兩端的頂上,各有一個類似煙囪的大管子,可以讓液體從一端沖下,經過渠道,再由另一端出來。

這個奈米塗料裡面,其實加入了某種癌細胞的抗體,可以專一性的辨識癌細胞,同時與之互相產生鍵結的作用。整個的設計,是要把檢體血液從一端打入,另一端流出,當血液流過篩檢室時,由抗體抓住癌細胞。


實際的測試顯示,不但只有癌細胞完好無缺的留下來,而且,沖入的一邊明顯的有較多的細胞,這也表示,抗體的抓力十分有效。

接下來,他們要證明這些補捉下來的細胞,真的就是當初預設的目標癌細胞。該怎麼把它們取下來呢?這時後,化工界用來鑽取頁岩油所用的「水力壓裂法」時,打入氣體的方法,就派上用場了!研究人員在膜面加入適量的氣泡,三秒鐘,就收集了所有的細胞!

實際的檢體驗證,是和長庚醫院的團隊合作。他們一共檢測了一百七十個大腸直腸癌病人的血液,結果發現,實際檢測到的癌細胞的數量,和癌症病人的嚴重期別,完全是正向的關聯。

更讓人吃驚的是,一般認為,零期、一期的患者體內的腫瘤應該集中在原點,還沒有擴散;但是,研究報告指出,其實,在這個時期案例顯示,已經有百分之三十五的患者的血液內,已經有溜出來的癌細胞了。


在一毫升的血液內,光是紅血球細胞的數量就有上億,張瑛芝老師的創新工具,可以把僅有個位數量的癌細胞從中篩檢出來。運用這個癌細胞補手的概念,可以發展出來的檢測平台、帶給醫療臨床方法的改善、以及可以檢測到的病症,在在都讓人有想像的空間。期許這個機制早日成型,造福廣大人群。

衛福部台中醫院廖志穎主任


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參考資料

Circulating tumor cells in breast cancer Molecular Oncology2016