控糖藥在癌症輔療的潛力

廖志穎醫師
2019/9 Updated

衛福部台中醫院放射腫瘤科主任
美國紐約MSKCC癌症整合醫學進修
休士頓MD ANDERSON癌症整合醫學進修
中國醫藥大學中西醫碩士


示意圖

老藥新角色

一個的糖尿病老藥-Metformin, 近年來在癌症預防與治療的相關研究非常多,一般來說糖尿病患者,癌症發生率會比一般人高達兩倍的風險機率,但流行病學發現癌症患者患有糖尿病人中,有使用Metformin的人有降低15-57%不等的癌症死亡率,透過可能的調控胰島素(增加敏感性),漸少血糖,減少發炎,減少癌細胞的分裂與血管新生等機轉,來減少癌細胞的惡化。

研究機轉:

Metformin影響了癌細胞生長、繁殖,透過:

1.透過減少肝糖分解減少血液中血糖,和增加細胞的胰島素敏感度 (減少胰島素阻抗)

2.減少了血中胰島素,減少了癌細胞中受宜島素刺激的 Ras/Raf/MEK/ ERK and PI3K/AKT/mTOR 訊號傳遞路徑,減少癌細胞分裂與生長

3.Metformin直接刺激增加 AMP-activated protein kinase 路徑,來抑制癌細胞 mTOR (有些標靶要也是抑制mTOR).



回溯性文獻:

A.預防癌症的系統性回顧 (Meta-Analysis)
18篇研究 56萬人的分析,減少27%的癌症發生率 

B.治療癌症的回溯性研究

1.荷蘭前瞻性世代研究 (prospective cohort)-1353 糖尿病癌症病人使用metformin減少57%癌症死亡
2.加拿大 10309人回顧性觀察研究 (retrispective) 減少20%的癌症死亡
3.系統性回顧 (Meta-Analysis) 28671人,觀察型研究減少 35%死亡,臨床試驗則無。

臨床試驗:

目前臨床試驗(肺、子宮內膜、乳癌等) 都還在測試中 可查詢:ClinicalTrial.gov 多束與其他標靶、化療、放射治療合併使用,是潛在的化放療增敏劑。

乳癌:
1.兩天手術前的隨機分派研究,47/39人,手術前使用metformin,手術後檢體明顯減少Ki67的分裂指數。 (一般Ki67用來觀測癌細胞分裂的速度,分數越高分裂越快)

2.非糖尿病乳癌病人,HOMA(胰島素阻抗指數)>2.8者使用metformin,可減少Ki67 腫瘤分裂係數

3.血糖藥減少乳癌切片到開刀時的ki67 35-->29,減速癌細胞生長。

4.Celebrex (消炎藥) 也在手術前減速癌細胞分裂指數ki67 達29%

子宮內膜癌:

1.Metformin血糖藥減少切片到手術時癌細胞分裂指數 Ki67達 19.5%

肺癌:

1.JAMA二期臨床試驗肺癌標靶TKI與血糖藥 (metformin 1000mg) 合併使用,延長Median OS 存活 (31.7 月 vs. 17.5月) 2019年最新JAMA研究~Hot


總結:
Metformin是糖尿病患者的第一線普遍用藥,可能透過減少血糖、減少胰島素分泌和AMPK/mTOR機轉來預防癌症或輔助治療癌症,目前初步臨床人體研究,可以減速癌細胞生長(利用Ki67指標),尤其在胰島素阻抗但還未達糖尿病診斷病友身上更明顯,肺癌使用標靶藥者,合併使用metformin在初步的研究上有存活上的增加,未來還需要更大型的人體隨機臨床試驗測試來確認效果。

#其他臨床研究四合一代謝off label use藥物:
Metformin、Mebendazole,doxycycline,Atorvastatin


衛福部台中醫院廖志穎主任

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參考資料: